Occupés par les troupes allemandes en juin 1940, les lieux servent de camp d’internement pour des prisonniers de guerre et des civils étrangers. C’est sous leur impulsion que la Préfecture de police y crée le 20 août 1941 un camp destiné aux Juifs. 4 230 hommes dont 1 500 Français, raflés à Paris entre le 20 et le 25 août, sont les premiers internés juifs du camp de Drancy.

Le camp devient à partir de mars 1942 le camp de rassemblement et de transit en vue de la déportation de tous les Juifs de France, ce qui lui confère un rôle majeur dans les persécutions antijuives perpétrées en France pendant la Seconde Guerre mondiale. 63 convois sont formés et partent de la gare du Bourget-Drancy jusqu'en juillet 1943 puis de la gare de Bobigny. Ils emmènent au total 65 000 personnes vers les camps d’extermination, principalement vers le camp d’Auschwitz-Birkenau.

Durant les périodes les plus intenses, et notamment dans la deuxième moitié de l’année 1942, deux voire trois convois par semaine sont formés au camp de Drancy. Le camp est alors surpeuplé, les installations sont insuffisantes et les nouveaux arrivants manquent de tout. Au plus fort des rafles, le camp compte environ 7 000 détenus alors que sa capacité théorique est de 5 000 places. Le comble de la détresse est atteint dans la deuxième quinzaine d’août 1942. Arrivent alors à Drancy, en provenance des camps du Loiret, les enfants de 2 à 12 ans qui ont été séparés de leurs parents le mois précédent.
A partir de l’été 1942, les départs rythment la vie à Drancy. À partir du 19 juillet 1942, les déportations se succèdent au nombre de trois par semaine. Elles offrent toutes un spectacle désolant. Durant l’été 1942, une atmosphère de terreur permanente règne à Drancy. Les larmes, les crises de nerfs sont fréquentes et l’on assiste à plusieurs suicides par défenestration. La veille du départ d’un convoi, les détenus déportés sont fouillés et dépouillés de tout ce qui peut avoir un prix. Ils sont ensuite enfermés dans les chambres attribuées aux « déportables » (les trois premières cages d’escalier) jusqu’à l’aube. De là, des autobus viennent les chercher pour les conduire à la gare de Bobigny ou du Bourget où ils sont entassés dans des wagons à bestiaux qui sont ensuite scellés.

À partir de juin-juillet 1943, un commando de S.S. autrichiens, avec à sa tête Aloïs Brunner, prend en charge l’administration du camp jusqu’alors confiée à la Préfecture de police – la gendarmerie assure cependant la surveillance générale de 1941 à 1944 – et y institue une administration violente et un renforcement de la discipline tout en procédant à des aménagements matériels. Brunner fait tout ce qu’il peut pour rafler le plus grand nombre de Juifs, jusqu’à charger des internés de convaincre des Juifs de sortir de la clandestinité et de rejoindre Drancy, faute de quoi leur famille internée à Drancy sera déportée immédiatement.
Le dernier convoi à destination d’Auschwitz part le 31 juillet 1944. Le 17 août 1944, en pleine débandade de l’armée allemande, Brunner arrive à organiser le départ du dernier convoi dont 39 personnes réussiront à s’échapper avant l’entrée en Allemagne. Le 18 août 1944, 1 467 prisonniers sont libérés après l'arrivée du représentant diplomatique suédois et de membres de la Croix rouge. Plus de 80 000 Juifs auront été détenus à Drancy, entre mai 1941 et août 1944, à 4 kilomètres de Paris.